《科創板日報》5月16日訊（編輯 宋子喬） CRISPR基因編輯取得突破性進展，首次有研究團隊在短短六個月內開發出“為一人定制”的CRISPR體內治療藥物。

日前，美國費城兒童醫院與賓夕法尼亞大學醫學團隊將定制的CRISPR基因編輯療法，成功應用在一名患有罕見遺傳病的兒童（9.5個月大）身上。這項研究成果已發表在《新英格蘭醫學雜志》上，并在美國基因與細胞治療學會年會上進行了報告。

賓夕法尼亞出生的KJ患有一種罕見的代謝疾病——氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺陷癥，這是屬于尿素循環障礙的一種。科學家們選擇CRISPR基因編輯療法，并在短短數月內創建了包含KJ突變的小鼠模型與細胞系，在體內外進行療效驗證，并通過猴子實驗評估安全性與有效性，并完成適用于人體的藥物生產。這款定制藥物于KJ出生6個月時正式完成，并被命名為“kayjayguran abengcemeran”，簡稱k-abe，以KJ之名命名。這由一種新一代堿基編輯器和一條精準識別KJ突變的引導RNA所組成，兩者被封裝進脂質納米顆粒中，用于遞送到肝細胞。

監測數據顯示，接受幾個月的治療后，KJ的血氨濃度、谷氨酰胺水平和尿氨酸水平均向正常方向回調；肝功能指標雖有輕度波動，但始終未見嚴重不良反應。最重要的是，他的神經系統未出現進一步損害。他開始坐起來，開始表現出與其他同齡嬰兒一樣的活力。然而醫生們仍保持謹慎，不輕言“治愈”。因為要真正知道編輯是否成功，他們必須做肝穿刺活檢，但那對KJ太過危險。

該突破將為治療目前尚無有效療法的罕見疾病打開新的大門，標志著人類首次真正實現了為單個病患量身定制的基因編輯治療。

諾貝爾獎得主Jennifer Doudna教授評價道：“在如此短的時間內，成功開發出按需設計的CRISPR療法，這是醫學史上一個重要的里程碑。我們由此踏入了一個嶄新的時代——一個曾經無法治愈的遺傳疾病也有望得到有效治療的時代。”

值得注意的是，Jennifer Doudna是CRISPR療法的開創者之一。該療法由2020年諾獎得主Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna在2012年一篇論文中提出。

CRISPR技術已成基因編輯主流技術 商業化路徑有待探索

基因編輯工具技術經歷了ZFNs技術、TALENs技術、CRISPR技術的三代更新迭代發展，基因編輯的效率、精確度和便利性都有了顯著的提高。

CRISPR/Cas9系統，為目前發現存在于多數細菌與絕大多數的古菌中的一種后天免疫系統，以消滅外來的質粒或者噬菌體，并在自身基因組中留下外來基因片段作為“記憶”。由于其簡單、高效、低成本和可編程的特點，CRISPR技術已經成為目前基因編輯領域的主流技術。

世界首款CRISPR基因編輯療法于2023年獲批上市。這一年，美國藥企福泰制藥（Vertex Pharmaceuticals）與瑞士基因編輯公司（CRISPR Therapeutics）合作開發的CRISPR基因編輯治療藥物Casgevy先后獲得英國藥品與保健品管理局（MHRA）與美國食品藥品監督管理局（FDA）的批準，該藥用于治療12歲及以上患有復發性血管閉塞危象(VOC)的鐮狀細胞病(SCD)患者。

根據不完全統計，目前全球有多種CRISPR基因編輯療法處于活躍研發狀態。

產業鏈角度，上游為提供原料、耗材等基因合成的公司（以金斯瑞生物科技等為代表），中游為CDMO公司（以和元生物等為代表），下游則為基因編輯治療公司。國內基因編輯技術進展較快的企業有邦耀生物、瑞風生物、博雅輯因、天澤云泰等。

邦耀生物的BRL-101是一款依托邦耀生物自主研發的造血干細胞平臺(ModiHSC)開發的基因治療產品，適應癥為輸血依賴型β-地中海貧血，即將進入II期臨床階段。

瑞風生物的RM-001是其自主研發的用于治療TDT的自體造血干細胞基因編輯產品。RM-001利用CRISPR/Cas基因編輯技術永久修飾γ-珠蛋白啟動子，激活人體內天然胎兒血紅蛋白合成，使紅細胞恢復正常生理功能并擺脫輸血，達到單次給藥根治β-地貧的目的。目前RM-001正在I期臨床中進行研究。

博雅輯因的ET-01，即CRISPR/Cas9基因修飾BCL11A紅系增強子的自體CD34+造血干細胞注射液，是一款自體的、體外基因編輯細胞療法，用于治療TDT，正處于I期臨床研究階段。

CRISPR技術在疾病治療、基因功能調控、藥物研發等多個方面具有廣闊的應用前景，其臨床價值已經得到確認，但實際用藥過程（以Casgevy為例）涉及干細胞收集、化療預處理、干細胞回輸等過程，復雜且耗時，同時定價昂貴，基因療法產品動輒是是“百萬美元”級別的“天價藥物”。

比如上文提及的Casgevy定價220萬美元；此前FDA批注的美國藍鳥生物（Bluebird Bio）的基因療法產品Zynteglo，用于治療β-地中海貧血患者，定價280萬美元，當時打破了全球最貴藥物的記錄，成為“天價藥王”。

故目前在研的基因編輯治療項目適應癥以罕見病為主，因此支付端與保險的對接成為商業化路徑中重要的一環。